KORONAVİRÜS - MİTOKONDRİ VE VİTAMİN C İLİŞKİSİ

Lyme üzerine uzun süredir araştırıp okuduğum için olsa gerek bakteriler, virüsler, parazitler gibi mikroorganizmaların etki mekanizmaları, sitokinler ve mücadele yöntemleri ile ilgili epey bilgi biriktirmişim. Bu sebeple benim blogumda "bağışıklığı nasıl kuvvetlendiririz" sorusuna cevap olabilecek bir hayli içerik mevcut.  Sosyal medyada yeni koronavirüs (2019-nCoV) salgını ile grip salgınını bir tutup ikisini aynı şey gibi gösteren insanlar var. Ancak yapılan çalışmalarda gripten çok daha fazla öldürücü olduğu görülüyor. Diğer yandan virüs teşhisi konan ölmeyip şu an yaşayan hastaların akibetini de bilmiyoruz. Yani komadalar mı, organ hasarı var mı ya da belki yoğun bakımdalar.

Koronovirüsle ilgili araştırma yaparken öyle derinlere dalmışım ki baya farklı kapsamlı çalışmalara denk geldim. İlgimi çeken bir derlemeyi Türkçeye çevirerek sizlerle paylaşacağım. Bunu çevirmeye başlamak aslında benim için bir delilikti baya baya kompleks, uzun bir çalışma. Epey bir  biyokimya bilgisi gerekiyor. Koronavirüs, mitokondri ve c vitamini arasındaki ilişkiyi anlatan bir çalışma.Ancak okuyunca taşlar yerine oturacak.

Keyifli okumalar 👇

Kaynak: 

https://www.evolutamente.it/mitochondria-the-coronavirus-the-vitamin-c-connection-part-3/

MİTOKONDRİ , CORONAVİRÜS ve VİTAMİN C İLİŞKİSİ

Çin'in Wuhan kentinden tüm dünyaya yayılan yeni koronavirüs salgını gibi insanlara bulaşıcı virüslere karşı korunmak için neden C vitamini yani askorbik asit  (AA) almalısınız [1] ? 

Bu sorunun cevabı, koronavirüslerin mitokondriyal fonksiyonları nasıl etkilediğinde ve C vitamini yani askorbik asitin (AA) ise bağışıklık desteğinden mitokondriyal biyoenerjetik bütünlüğe kadar kapsamlı bir savunma ağını nasıl koruduğu ve geliştirdiğinde saklıdır.

Askorbik Asidin Bağışıklıktaki Rolü

Askorbik asit (AA) uzun zamandır bağışıklığı geliştirme becerisine sahip bir antioksidan olarak bilinmektedir [2]. Daha yeni bir anlayış, Askorbik asitin bir yandan hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklık sistemlerini destekleyerek vücudu istilacı mikroplara karşı korurken diğer yandan epitel savunmasını güçlendirerek patojenlerin saldırılarına karşı nasıl koruduğunu göstermiştir [4].

Nötrofiller dahil lökositlerin büyük miktarlarda AA biriktirdiği gösterilmiştir. Askorbik asidin artan takviyesi, tekrarlayan enfeksiyonları olan hastalarda nötrofil motilitesinin artmasına neden olmuştur [5]. Nötrofillerdeki askorbik asit birikimi, nekroz / NETosis ve potansiyel doku hasarlarını azaltırken, kemotaksi, fagositoz ve mikrobiyal öldürmenin artmasına neden olur [4].

Artan kanıtlar, AA'nın B ve T hücrelerinin farklılaşmasını ve çoğalmasını uyararak lenfosit gelişimini ve fonksiyonunu olumlu yönde etkileyebileceğine işaret etmektedir [6, 7,8]. Enfeksiyonların askorbik asit düzeylerini önemli ölçüde tüketeceği/boşaltacağı ise şaşırtıcı değildir [9]. İki kontrollü çalışma, yaygın soğuk algınlığı semptomlarının engellenmesi amacıyla günde 8 grama kadar askorbik asit takviye edildiğinde, önemli bir doza bağlı yanıt oluştuğu bulunmuştur [10].

Askorbik asidin bağışıklık sistemini etkileme yeteneği belki de hikayenin bizi koronavirüs gibi bulaşıcı virüslerden nasıl koruyabileceğinin bir parçasıdır. AA'nın tam olarak nasıl işe yaradığını  anlamak için, öncelikle AA'nın sadece bir antioksidan olmadığını, aynı zamanda vücudumuz tarafından hayati biyokimyasal süreçlerde elektron değişimlerini dengelemek için kullanılan çok önemli bir REDOX molekülü olduğunu anlamamız gerekir. (REDOX : Atomların oksidasyon durumlarının değiştirildiği kimyasal bir reaksiyondur.) Bu aslında AA'nın vücudumuzun içinde gerçekten nasıl çalıştığını anlamanın da anahtarıdır.

Koronavirüslerin başlattığı patogenezde elektron dengesi neden önemlidir? (Patogenez : Bir hastalığın kaynağı ve gelişmesi sırasında organizmada meydana gelen değişiklikler bütünü)

Koronavirüsler, Sitokin Fırtınaları ve Apoptoz - Mitokondriyal Membranlar Hakkında Bir Hikaye

Aralık 2019'un sonlarında Çin'in Wuhan kentinde  viral pnömonili hastalarda tanımlanan 2019 yeni koronavirüs (2019-nCoV) [17], 2018'de Çin'in doğusundaki Zhoushan'da ortaya çıkan, bat-SL-CoVZC45 ve bat-SL-CoVZXC21 olarak adlandırılan, iki adet yarasa türevi Şiddetli Akut Solunum Sendromu (SARS) benzeri koronavirüslere %88 özdeşlik gösteren bir betacoronavirüstür [11].

Koronavirüsler (CoV'ler), Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (δCoV) ve Gammacoronavirus (γCoV) olarak dört alt tipe bölünmüş zarflı (bir çeşit kılıf), tek zincirli RNA virüsleridir [12]. Alfa ve beta CoV'lar yarasalardan ve kemirgenlerden, delta ve gamma CoV'ler ise kuş türlerinden kaynaklanır.

CoV'lar, 2002-2003 döneminde Çin'de 800 ölüme neden olan 8.000 hastayı enfekte eden salgın olan Şiddetli Akut Solunum Yolu Sendromuna (SARS) sebep oldukları için önemli patojenler haline gelmiştir. 2012'den beri Arap Yarımadası'nda kalıcı bir salgından sorumlu olan MERS-CoV ve SARS-CoV, yarasalardan kaynaklanmış ve insanları enfekte etmek için tür bariyerlerini geçmeden önce başka bir memeli konağa atlamıştır.

Wuhan, Çin'den kaynaklanan bu yeni tür, SARS-CoV (2002-2003) ile sadece %79 ve MERS-CoV (2012) ile % 50 benzerlik taşımaktadır [11]. Bununla birlikte, hem SARS-CoV  [14] hem de 2019-nCoV, insanlarda anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 reseptörüne (ACE2) bağlanabilir [15, 16].

Hücre girişi, özellikle β-CoV'ler için türler arası çapraz geçişin önemli bir bileşenidir [40]. ACE2 reseptörlerinin rolü önemlidir; çünkü SARS-CoV ve 2019-nCoV gibi betacoronavirüslerin (βCoV) insan hücrelerine girebilme yollarıdır [18]. Ne yazık ki, ACE2 reseptörü βCoV'lerin konakçı hücrelere giriş yaptığı tek yol değildir.

Envelope (Zarf) Proteinleri ve Membran Geçirgenliği

2019-nCoV ve SARS-CoV gibi diğer koronavirüsler, konakçı hücrelere giriş sağlamak, replikasyonu, salımı ve çoğalmayı teşvik etmek için konakçı hücre membran geçirgenliğini değiştirebilen zarf (E) proteini olarak bilinen proteinleri kodlar. Bu proteinler membran geçirgenlik değişikliklerini indüklemek(uyarmak) için iyon kanalları oluşturabilirler [19, 23].

SARS-CoV'de E proteininin hücre yüzeyine yerleştiği gözlenmiştir ve kısmen lipit yığınları ile ilişkilidir [20]. Bu zarf (E) proteini, virüsün belirli cinsine bağlı olarak koronavirüs morfogenezinde türlü türlü rol oynar. Bununla birlikte, E proteininin varlığının, hayvan modellerinde ve insanlarda ölüme neden olabilecek patojenik enflamatuar yanıtları aktive ettiği gösterilmiştir [21, 22].

Artık E proteininin  SARS-CoV'nin neden olduğu inflamasyon kaskadının önemli bir kısmından sorumlu olduğu kabul edilmektedir [21]. E proteini gibi küçük bir protein neden/nasıl CoV'lerin replikasyonunu önemli ölçüde artırabilir ve patojenliklerini ve de virülanslarını yükseltebilir?

Sitokin Fırtınaları ve Apoptoz - Mitokondri Bağlantısı

2019-nCov ile enfekte olan kritik hastaların ortak bir klinik özelliği, plazmasındaki yüksek sitokin konsantrasyonlarıdır. Analizler, 2019-nCoV'un SARS-coV'ye benzer bir klinik bulgular ile ölümcül pnömoni (zatürre) kümelerine neden olduğunu gösterdi. Enfekte hastaların akut solunum sıkıntısı sendromu geliştirme olasılığı yüksektir. Hastaların %75'inde her iki akciğeri de etkileyen bilateral pnömoni görülmüştür [17].

SARS-CoV ve MERS-CoV salgınları sırasında, enfekte hastaların serumundaki IL1B, IL6, IL12, IL15, IL17, TNFα gibi sitokinlerin artan miktarları pulmoner inflamasyon ve yaygın akciğer hasarı ile ilişkili bulunmuştur [24, 25, 38] . IFNγ, IP10 ve MCP1 ise CoV hastalarında bulunan yüksek sitokinler arasındadır. 2019-nCoV hastalarında artmış aktive T-yardımcı-1 (Th1= T-helper-1) hücre yanıtlarına yol açmış olabilecek yüksek miktarlarda IL1B, IFNγ, IP10, and MCP1 sitokinleri de tanımlanmıştır [26].

SARS-CoV'ye benzer şekilde, 2019-nCoV hastalarının çoğunda lenfositlerin miktarı önemli ölçüde azalmıştır, bu da 2019-nCoV ana etki mekanizmasının lenfositlere, özellikle T lenfositlere yönlendirilebileceğini gösteriyor.

Virüs parçacıkları diğer hücrelere yayıldıkça ve bu hücreler de enfekte olduğunda, vücut, sitokin fırtınası olarak bilinen ve periferal beyaz kan hücrelerinde ve lenfositler de dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerinde değişikliklere neden olan basamaklı bir artmış bağışıklık tepkisi olayıyla yanıt verir. Sitokin fırtınaları, bazı hastaların akut solunum sıkıntısı sendromu ve septik şokla hızla ilerlemesinin nedeni olabilir, ardından birden fazla organ yetmezliği ve ölüm gelir [17].

2019-nCoV ve Sitokin Fırtınası

İlk kez 1993 yılında kullanılan “Sitokin Fırtınası” terimi [26], bağışıklık sistemindeki inflamatuar yanıtın kontrolden çıktığı olağanüstü bir durumu tanımlamaktadır [39]. Terim daha sonra Epstein-Barr virüsü ile ilişkili hemofagositik lenfohistiyositoz, grup A streptokok, influenza virüsü ve SARS-CoV gibi virüs enfeksiyonları ile ilişkilendirilmiştir.

Sitokinler, anjiyogenez, bağışıklık ve enflamatuar yanıtların düzenlenmesinde sinyal ve iletişim için hücreler tarafından salgılanan bir grup proteindir. Bu proteinler, sitokine ve hedef hücreye bağlı olarak çok çeşitli tepkiler verebilir.

Sitokin fırtınalarındaki iltihaplanma genellikle yerel bir bölgede başlar ve daha sonra sistemik dolaşım yoluyla vücuda yayılır. Kızarıklık, şişme veya ödem, ısı ve ağrı gibi belirtiler, yerel bir bölgede akut inflamasyonun ayırt edici özellikleridir. Bu enflamatuar yanıtlar genellikle lokal organ fonksiyonlarının bozulması pahasına ortaya çıkar. Telafi edici onarım işlemleri genellikle iltihap başladıktan sonra başlatılır ve çoğu durumda onarım işlemi doku ve organ işlevini tamamen eski haline döndürebilir. Bununla birlikte, şiddetli iltihaplanma lokal doku yapılarına zarar verdiğinde, iyileşme ancak sıklıkla kalıcı organ işlev bozukluğuna neden olan fibroz ile devam edebilir [28].

SARS-CoV, şiddetli akciğer enfeksiyonlarına neden olan ve pulmoner fibroz gelişimine sebep olan sitokin fırtına tepkilerinin tipik bir örneğidir. 2019-nCoV'un klinik belirtilerine bakıldığında enfekte hastalar yüksek oranda bilateral pnömoni (çift taraflı zatürre) sergilediğinden benzer mekanizmalar anlamına geliyor gibi görünmektedir [17].

Çoğu sitokin fırtınasında, TNF, IL-1β, IL-8 ve MCP-1 gibi akut yanıt sitokin proteinleri, enfeksiyondan birkaç dakikadan saate kadar değişen bir sürede ortaya çıkar, ardından IL-6'da daha sürekli bir artış olurken, sitokin IL-10 bir süre sonra ortaya çıkar. Yani vücut akut sistemik enflamatuar yanıtı kontrol etmeye çalıştıkça, bir karşı-enflamatuar savunma mekanizması olan IL-10 artış gösterir [28]. Koronavirüsler tarafından başlatılan ciddi enfeksiyonlarda, normal bağışıklık tepkileri virüs tarafından manipüle edilir ve bu da bağışıklık sisteminin ters yönde gitmesine neden olabilir.

Bir sitokin fırtınası başlatıldıktan sonra vücut IL-10'un sistemik üretimini başlattığında, lokal enfeksiyonlara sistemik inflamasyon yanıtlarında kontrol sağlama girişimlerinde nötrofillerin ve monosit fonksiyonlarının aşağı regüle edildiği 'immünoparaliz' olarak bilinen bir faz devreye girer [29, 30, 31]. Bununla birlikte, bazı hastalar ilk sitokin fırtınasından kurtulmuş olsalar bile  immünoparalizden kurtulmaları mümkün olmayabilir. Şiddetli immünosupresyonu olan bu hastalara ölümle sonuçlanan şiddetli sepsis (enfeksiyona karşı vücudun verdiği cevabın organlara zarar vermesiyle ortaya çıkar) gelişebilecektir [32].

Bu nedenle, sitokin fırtınalarının ilerlemesi sırasında bağışıklık homeostazı (dengesi) kritik öneme sahiptir. Apoptotik hücreleri zamanında temizleyememe [33], sitokin fırtınaları sırasında koronavirüsün virülansının artmasının nedenlerinden biri olabilir.

Mitokondri, Zarf Proteinleri ve Apoptoz - Bir Depolarizasyon Hikayesi

Apoptoz, çeşitli hastalıkların patogenezinin yanı sıra hücre dokularındaki hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını düzenlemek için hücre ölümünü içeren önemli bir biyolojik fonksiyondur [34]. Apoptotik hücre ölümü için gereken biyokimyasal yol, pratik olarak TÜM memeli hücrelerinde her yerde bulunur ve çeşitli hücre dışı ve hücre içi sinyallerle aktive edilebilir.

Günümüzde, mitokondrinin apoptozun düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığının yaygın olarak farkına varılmıştır [35]. Apoptozun erken aşamalarında, zarlar arası boşlukta normal olarak bulunan Sitokrom c de dahil olmak üzere farklı pro-apoptotik proteinler sitozole (cytosol) salınır. Ancak apoptotik süreci başlatan temel adım dış mitokondriyal membranın PERMEABİLİZASYONU'dur (yani geçirgenliğinin artmasıdır) [36]. Koronavirüslerdeki zarf proteinleri membran geçirgenliğini indükler (yani uyarır) [19, 23].

SARS-CoV tarafından kodlanan 3b proteini mitokondride tespit edilmiştir. Proteinin mitokondride lokalizasyonunun insanlarda SARS patogenezine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır [37]. Koronavirüs SARS-CoV tarafından kodlanan ve 3a proteini olarak bilinen bir başka proteinin ise, sitokrom c'nin sitozole salındığı mitokondriyal apoptotik yolların indüksiyonu ile yaygın hücre ölümünü indüklediği gösterilmiştir [41]. Peki Koronavirüsler neden apoptoz ve hücre ölümüne neden olacak şekilde proteinleri mitokondriya enjekte ederek membran geçirgenliğine sebep olurlar?

Antiviral Bağışıklıkta Gerekli Olan Mitokondriyal Dinamikler

Koronavirüsler de dahil olmak üzere virüsler, proliferasyonu (çoğalmayı) artırmak için hücresel fonksiyonları değiştirme yeteneğine sahiptir. Bağışıklık tepkilerinden kaçınma yeteneği, viral sağkalım ve çoğalmanın belki de en önemli yanıdır. Son keşifler mitokondrinin bağışıklık sistemimizin merkezi düzenleyicisi olduğunu ve doğal bağışıklık sinyalini ve bağışıklık hücrelerinin hücre kaderini kontrol ettiğini göstermiştir [42].

Mitokondriyal dış zarlar önemli sinyal molekülleri için majör bir platform olarak bilinmektedir ve füzyon ile fisyon içeren mitokondriyal dinamikler bağışıklık hücresi aktivasyonunda kritik rol oynamaktadır [43]. Artık bağışıklık ve mitokondrinin sıkı bir şekilde birbirine bağlı olduğu kabul edilmektedir, çünkü mitokondri bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenleyebilir [44].

Viral enfeksiyonlar sırasında, virüsler enfeksiyonun ilerlemesini etkilemek için mitokondriyal dinamikleri manipüle ettikçe mitokondriyal dinamikler değişir. Koronavirüsler de dahil olmak üzere virüslerin neden olduğu mitokondriyal dinamiklerin bozulması viral patogenezi ciddi şekilde artırabilir [45]. Koronavirüs SARS-CoV ile kodlanan 3a, 3b proteinlerinin mitokondriyi, hasar ve yaralanmaya yol açmasının ve konakçı bağışıklık sistemini düzensizleştirmek için apoptoza neden olmasının sebebi budur [37, 41].

Enfeksiyon sırasında, hasarlı mitokondri normal olarak mitokondriyal dinamikler ve mitofaji gibi işlemlerlerle hızlıca temizlenir. Fisyon (bölünme), daha sonra mitofaji ile uzaklaştırılan hasarlı mitokondrilerin ayrılmasını kolaylaştıran bir süreçtir. Geri kalan sağlıklı mitokondriler, füzyon (birleştirme) süreçleri yoluyla mevcut mitokondriyal ağ ile kaynaştırılacaktır. Bu şekilde mitokondri, hücresel homeostazı sürdürmek için enerji üretimini koruyabilir [46].

Bununla birlikte, eğer mitokondriler yüksek oranda depolarize hale gelir ve bu nedenle geri döndürülemez şekilde hasar görürse, bu mitokondriyal füzyon olayları ile yeniden birleştirilme olasılığı olmadan kalıcı olarak yok edilecektir. Mitokondriyal Membran Potansiyeli (∆Ψm), hangi mitokondrilerin onarılabileceğini ve sonrasında eski haline getirilebileceğini, hangilerinin ayrılması ve kalıcı olarak ortadan kaldırılması gerektiğini belirleyeci faktör haline gelmektedir [45].

Membran Geçirgenliği ve Depolarizasyon

Mitokondriyal depolarizasyonun başlangıcı daima plazma membran potansiyelinin depolarizasyonu ile ilişkilendirilir. Çalışmalar ayrıca apoptoz sırasında membran potansiyelinin depolarizasyonu için dış mitokondriyal membranın geçirgenliğinin gerekli olduğunu göstermiştir [47]. Mitokondriyal membran geçirgenliği ve mitokondriyal transmembran potansiyelinin kaybı veya ΔΨm depolarizasyon sıklıkla apoptozun biyobelirteçleri olarak kullanılır [53]

Mitokondriyal depolarizasyon sırasında, büyük miktarlarda sitokrom C salınımı elektron akışını yavaşlatır ve sonunda hücresel homeostazı bozacak artmış serbest radikallerin oluşumuna yol açarak ATP üretimini kesintiye uğratır [47].

Mitokondriyal membran potansiyeli (ΔΨm), ATP sentaz yoluyla membranlar arası boşluktan proton yeniden girişinin mitokondriyal matrikse geri sürülmesinden sorumlu olan kimyasal enerjinin ana kaynağıdır [48]. ATP sentezi için mevcut enerji doğrudan mitokondriyal membran potansiyelinden (ΔΨm) elde edildiğinden uygun ΔΨm'nin korunması mitokondriyal enerji üretimi için kritik öneme sahiptir. Depolarizasyon, ATP sentezi için mevcut olan azaltılmış enerjiye dönüşür.

Günümüzde artık mitokondrilerin krista (cristae) adı verilen birbirine bağlı güç santralleri içerdiği anlaşılmaktadır [49]. Bireysel krista, iç mitokondriyal membran boyunca farklı membran potansiyelini koruyabilir. Geçici depolarizasyon olayları sırasında, bazı kristalar bitişik kristadaki ΔΨm yıkılmasına rağmen polariteyi koruyabilir [50].

Bu, depolarizasyon sırasında, membran potansiyelini sürdürebilen kristaların kurtarılabileceği ve mevcut sağlıklı mitokondriya kaynaşabileceği anlamına gelir. Bununla birlikte, füzyon kristanın polaritesini kalıcı olarak kaybetmeden önce gerçekleşmelidir, çünkü azaltılmış membran potansiyeli füzyon proteini OPA1'in seviyesini azaltabilir ve sonuç olarak kaynaşmaz bir mitokondri oluşturabilir [51]. Fisyon ve Δψm'nin eşzamanlı takibi, fisyon olayları sırasında üretilen depolarize mitokondrilerin takip eden10 dakika içinde  kaynaşma olasılığının 6 kat daha düşük olduğunu ortaya koymuştur [52].

Peki, depolarize mitokondrilerin kurtarılmasını ne sağlayabilir? 
(Acaba nedir nedir?? Buraya kadar heyecanla okuyanlara selam olsun ;)

Askorbik Asit, Mitokondri ve Depolarizasyon - Plazma Membran Redoks Sistemine Yeniden Bakış

Son keşifler, askorbik asidin Parkinson hastalığı için bir modelde mitokondriyal füzyon oranlarını normale döndürme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir [54]. Daha önceki birçok çalışma, askorbik asit olan C vitaminin mitokondriyal membran potansiyelinin kaybını önleyebildiğini göstermiştir. Hücreler, CCCP (karbonil siyanür m-klorofenil hidrazon) gibi oksidatif fosforilasyonu inhibe edebilen ayrılma ajanları ile muamele edildiğinde, membran potansiyeli, zar geçirgenliğinin uyarılması ile birlikte düşürülürken, sitokrom C proteinleri apoptozu başlatmak için serbest bırakıldı. Bu hücrelere askorbik asit eklenmesi depolarizasyonu ve ardından apoptotik kaskad olaylarını önledi [55].

In vitro deneyler sırasında Askorbik asidin mitokondriyal membranda depolarizasyonu önleme yeteneği,  hücrelerde apoptozda doza bağlı azalmaya neden olan anti-sitotoksik etkiler sağlar [56]. İyonize radyasyon, hücrelerde mitokondriyal membran depolarizasyonuna neden olur ve apoptoza neden olur [57]. İyonlaştırıcı radyasyona bağlı apoptoza karşı askorbik asit korumalı hücrelerle ön işlem yapılması [58].

Koronavirüs ve Membran Depolarizasyonu - Askorbik Asit Bağlantısı

SARS-CoV'nin N-proteininin, serum yani besin açlığı altında mitokondriyal apoptotik yol vasıtasıyla apoptoza neden olduğu gösterilmiştir. Zhang ve diğerleri 2009'da N-proteininin sığır serumu 24 saat boyunca çekildikten sonra , reaktif oksijen türlerinin artmış üretimine neden olabileceğini, bunun da membran potansiyelinin kaybına, artmış membran geçirgenliğine, sitokrom C salınımına ve en sonunda hücre ölümüne neden olabileceğini bulmuştur [59]. Sığır serumu neden önemlidir? Sığır serumu çeşitli mikrobesinler [60] içerir, ancak en önemlisi askorbik asit [61] içermesidir.

Kuşkusuz, 2019-nCoV, SARS-CoV ve MERS-CoV gibi koronavirüslerin, çoğalmayı kolaylaştırmak için konakçı bağışıklık sistemini bozmak için apoptozu indüklemek üzere mitokondriyi hedefler. Füzyon ve fisyon olaylarında mitokondriyal dinamiklerin korunması depolarize mitokondrilerin fonksiyonel kontrolü geri kazanmasını sağlar. Askorbik asit mitokondriyal dinamikleri korumak için membran potansiyelini nasıl korur?

CYB5R3 & VDAC1 - Membran Potansiyel ve Askorbik Asit Hikayesi

Hücresel ortamda redoks dengesini düzenleyen geniş, dinamik ve etkili bir plazma membran enzimleri ağı vardır. Bu enzimler 2000'li yılların başlarına kadar resmi olarak sınıflandırılmamışlardır çünkü bunlar esas olarak fizyolojik elektron alıcılarına dayanarak çeşitli diğer isimler altında bilinen NADH veya NADPH oksidazlarıdır. Şimdiye kadar tespit edilen bu plazma membran redoks enzimlerinin çoğu, askorbik asidin benzersiz özellikleri nedeniyle neredeyse ÖZEL olarak elektron alıcıları ve donörleri olarak kullanılmaktadır [62].

CYB5R plazma membran enzimi dört gen CYB5R1, CYB5R2, CYB5R3 ve CYB5R4 tarafından kodlanır. İzoform CYB5R3 her yerde sitoplazmik ekspresyona sahiptir ve membrana bağlı formu mitokondri, çekirdek, endoplazmik retikulum ve plazma zarında bulunur [64].

CYB5R3 (membrana bağlı NADH: sitokrom b5 oksidoredüktaz 3) enzimi, askorbat ile bunun bir elektron oksidasyon metaboliti olan askorbil serbest radikali (AFR) arasında hızlı elektron değişimini katalize eder ve semidehidroascorbat olarak da bilinir. CYB5R3 enzimi, AFR'yi askorbat haline dönüştürmek için NADH elektronlarını kullanır [64].

Cyb5R3 / VDAC1 sistemi, AFR'nin askorbata dönüştürülmesinden sorumludur. VDAC1'in mitokondriyal membran bütünlüğünü koruduğu ve depolarizasyon ve apoptozu indükleyebilecek kanserojenlere maruz kaldıklarında hücreleri olduğu gibi koruduğu gösterilmiştir [65, 66].

CYB5R3 olmadan yetiştirilen fareler,% 30 toplam ATP kaybı,% 50 Kompleks IV aktivite kaybı ve% 25 Kompleks IV protein kalitesi kaybı ile birlikte mitokondriyal biyogenez kaybı gösterir [67]. Mitokondriyal ETC aktivitesi, oksijen tüketimi, ATP üretimi ve oksidatif strese direnç dahil olmak üzere mitokondrinin normal işleyişini sürdürmek için CYB5R3 neden gereklidir? CYB5R3 / VDAC1 aslında elektron vericileri ve alıcıları olarak askorbat / AFR kullanan ek bir enerji üreten yoldur [68].

Oksidatif fosforilasyon aktivitesi, çökmüş membran potansiyeli (depolarizasyon) nedeniyle solunum zinciri proteinleri tarafından desteklenmediğinde, CYB5R3 / VDAC1 sisteminin aktivitesi, elektron transferleri ile katalize edilen bir elektrokimyasal membran potansiyeli üretebilir [69, 70, 71]. CYB5R3 / VDAC1, kompleks IV kullanarak, sitosolik NADH'den mitokondriya elektronları transfer eder [69,72]. Çok şaşırtıcı bir şekilde,sağlam mitokondriye NADH yerine askorbik asit verildiğinde, oksijen alımı, sitokrom C azalması ve askorbat oksidasyonunun olduğu bu alternatif enerji üretim yolunun aynı enzimatik olmayan indüksiyonu gözlendi [69,72].

AFR'nin elektron donörü olarak NADH kullanılarak hızlı bir şekilde askorbata dönüşmesi, askorbat havuzunu eski haline getirir ve hücrelerde yüksek NAD + / NADH oranını korur [68]. Bununla birlikte, NADH eksikliği varsa, CYB5R3 / VDAC1'in depolarize edici mitokondriyi kurtarmak için membran potansiyeli oluşturmak için askorbattan elektronlar kullanabilmesi için sürekli bir taze askorbat kaynağı sağlamak gerekebilir.

Şiddetli enfeksiyonlar sırasında, mitokondrinin geçici alternatif enerji kaynağı üretmek için plazma redoks sistemi CYB5R3 / VDAC1'i kullanma yeteneği mitokondriya hasarlı mitokondriyi temizlemek için füzyon ve fisyon olaylarını sürdürme fırsatı sağlayacaktır. Askorbik asit, NADH, bozulmuş oksidatif fosforilasyonun bir sonucu olarak yetersiz olduğunda CYB5R3 / VDAC1'e elektronlar sağlar.

Koronavirüs enfeksiyonlarının neden olduğu sitokin fırtınaları sırasında sürekli yeterli askorbik asit tedarikinin önemi göz ardı edilemez.

Bugün AA' nızı aldınız mı?

🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑🍑

KAYNAKLAR

[1] Novel Coronavirus 2019 Situation Summary, Wuhan, China | CDC 
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/summary.html

[2] Ascorbic acid: its role in immune system and chronic inflammation diseases. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24766384

[3] Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22523283

[4] Vitamin C and Immune Function https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5707683/ 

[5] Effects of ascorbate on leucocytes: Part III. In vitro and in vivo stimulation of abnormal neutrophil motility by ascorbate. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/550365

[6] Lymphocytes 2018_Influence of Vitamin C on Lymphocytes: An Overview https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5874527/

[7] Technical advance: ascorbic acid induces development of double-positive T cells from human hematopoietic stem cells in the absence of stromal cells. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25157026/

[8] Promotion of IL-4- and IL-5-dependent differentiation of anti-mu-primed B cells by ascorbic acid 2-glucoside. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19201381/

[9] Vitamin C and Infection | Nutrition Reviews | Oxford Academic https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/1/7/202/1874601?redirectedFrom=PDF

[10] Vitamin C and Infections. – PubMed – NCBI  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28353648/ 

[11] Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30251-8/fulltext

[12] Interspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23770275

[13] Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. – PubMed NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25810418

[14] ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16282461

[15] Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1

[16] Functional assessment of cell entry and receptor usage for lineage B β-coronaviruses, including 2019-nCoV | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.915660v1.full

[17] Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext

[18] Functional assessment of cell entry and receptor usage for lineage B β-coronaviruses, including 2019-nCoV | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.915660v1.full#ref-20 

[19] Expression of SARS-coronavirus envelope protein in Escherichia coli cells alters membrane permeability. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15522242/

[20] Biochemical and functional characterization of the membrane association and membrane permeabilizing activity of the severe acute respiratory syndrome coronavirus envelope protein.- PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16507314/

[21] CORONAVIRUS VIRULENCE GENES WITH MAIN FOCUS ON SARS-CoV ENVELOPE GENE https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4261026/

[22] Coronavirus envelope protein: current knowledge | Virology Journal | Full Text https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1182-0

[23] Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan: Emerging Microbes & Infections: Vol 9, No1 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1719902

[24] Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1808997/

[25] MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. – PubMed – NCB Ihttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29414327

[26] Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext 

[27] Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8442093

[28] Into the Eye of the Cytokine Storm https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294426/ 

[29] Development of the adult respiratory distress syndrome: progressive alteration of neutrophil chemotactic and secretory processes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1900478/

[30] Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9176497

[31] Normal responses to injury prevent systemic inflammation and can be immunosuppressive. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11179099

[32] Persisting low monocyte human leukocyte antigen-DR expression predicts mortality in septic shock. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16741700

[33] Apoptotic Cells Induced Signaling for Immune Homeostasis in Macrophages and Dendritic Cells https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661053/

[34] Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wideranging Implications in Tissue Kinetics | British Journal of Cancer https://www.nature.com/articles/bjc197233

[35] Mitochondrial regulation of apoptotic cell death – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037842740300479X

[36] Multiple pathways of cytochrome c release from mitochondria in apoptosis – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005272806000715

[37] Mitochondrial location of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3b protein. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16682811

[38] Active Replication of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus and Aberrant Induction of Inflammatory Cytokines and Chemokines in Human Macrophages: Implications for Pathogenesis | The Journal of Infectious Diseases | Oxford Academic ttps://academic.oup.com/jid/article/209/9/1331/884110

[39] Mapping the innate signaling cascade essential for cytokine storm during influenza virus infection | PNAS https://www.pnas.org/content/111/10/3799

[40] Host cell proteases: critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4465284/ 

[41] Severe acute respiratory syndrome coronavirus 3a  protein activates the mitochondrial death pathway through p38 MAP kinase activation https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18632968

[42] Mitochondria as central hub of the immune system – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231719303076

[43] Mitochondria are the powerhouses of immunity | Nature Immunology https://www.nature.com/articles/ni.3704?draft=marketing

[44] Diverse Roles of Mitochondria in Immune Responses: Novel Insights Into Immuno-Metabolism | Immunology  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01605/full

[45] Mitochondrial dynamics and viral infections: A close nexus – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488915000099 

[46] The essential role of mitochondrial dynamics in antiviral immunity  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5988924/ 

[47] Outer mitochondrial membrane permeabilization during apoptosis triggers caspase-independent mitochondrial and caspase-dependent plasma membrane potential depolarization: a single-cell analysis | Journal of Cell Science https://jcs.biologists.org/content/116/3/525

[48] Coupling of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-Osmotic type of Mechanism | Nature https://www.nature.com/articles/191144a0

[49] Cristae – The Powerhouses Within – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/cristae-the-powerhouses-within/ 

[50]  Individual cristae within the same mitochondrion display different membrane potentials and are functionally independent | The EMBO Journal https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2018101056

[51] Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234339/ 

[52] Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18200046/

[53] Role of mitochondrial membrane permeabilization and depolarization in platelet apoptosis – Leytin – 2018 – British Journal of Haematology – Wiley Online Library https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.14903

[54] Exploring the Effect of Rotenone—A Known Inducer of Parkinson’s Disease—On Mitochondrial Dynamics in Dictyostelium discoideum https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6262481/

[55] Vitamin C enters mitochondria via facilitative glucose transporter 1 (Glut1) and confers mitochondrial protection against oxidative injury | The FASEB Journal https://www.fasebj.org/doi/full/10.1096/fj.05-4107com?ck=nck&legid=fasebj%3B19%2F12%2F1657&cited-by=yes

[56] Vitamin C Antagonizes the Cytotoxic Effects of Antineoplastic Drugs | Cancer Research https://cancerres.aacrjournals.org/content/68/19/8031 

[57] Ionizing radiation-induced, mitochondria-dependent generation of reactive oxygen/nitrogen. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11358802

[58] Ascorbic acid inhibits apoptosis induced by X irradiation in HL60 myeloid leukemia cells. – PubMed – NCBI  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10521923?dopt=Abstract

[59] SARS-CoV Nucleocapsid Protein Induced Apoptosis of COS-1 Mediated by the Mitochondrial Pathway: Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology: Vol 35, No 2 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10731190601188422#

[60] The Influence of Micronutrients in Cell Culture: A Reflection on Viability and Genomic Stability https://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/597282/

[61] Chiral analysis of ascorbic acid in bovine serum using ultrathin molecular imprinted polyaniline/graphite electrode – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1572665717302953

[62] Thioredoxin Reductase AFR NADH NADPH_Molecular biology of mammalian AFR reductases https://www.researchgate.net/publication/236015879_Molecular_biology_of_mammalian_AFR_reductases

[63] Characterization of the Trans-plasma Membrane Electron Transport System in the Myelin Membrane https://scholars.wlu.ca/cgi/viewcontent.cgi?referer=https://www.google.com/&httpsredir=1&article=2785&context=etd

[64] External mitochondrial NADH-dependent reductase of redox cyclers: VDAC1 or Cyb5R3? – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0891584914002573?via%3Dihub

[65] Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion channel 1 acts as an NADH-dependent oxidoreductase. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19717555

[66] Paraquat induces oxidative stress and neuronal cell death; neuroprotection by water-soluble Coenzyme Q10. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15519605

[67]Cytochrome B5 Reductase 3 Is Essential for Cardiomyocyte Function | Circulation https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.136.suppl_1.20733

[68] Vitamin C versus Cancer: Ascorbic Acid Radical and Impairment of Mitochondrial Respiration? https://new.hindawi.com/journals/omcl/2020/1504048/

[69] Modulation of Cytochrome c-Mediated Extramitochondrial NADH Oxidation by Contact Site Density – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X99907878

[70] Membrane potential generation coupled to oxidation of external NADH in liver mitochondria. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9762923

[71] Cytochrome c-induced cytosolic nicotinamide adenine dinucleotide oxidation, mitochondrial permeability transition, and apoptosis. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12573279 

[72] Porin and cytochrome oxidase containing contact sites involved in the oxidation of cytosolic NADH. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15752713